Publicacions

The New Antitumor Drug ABTL0812 Inhibits the Akt/mTORC1 Axis by Upregulating Tribbles-3 Pseudokinase

Tatiana Erazo, Mar Lorente, Anna López-Plana, Pau Muñoz-Guardiola, Patricia Fernández-Nogueira, José A. García-Martínez, Paloma Bragado, Gemma Fuster, María Salazar, Jordi Espadaler, Javier Hernández-Losa, Jose Ramon Bayascas, Marc Cortal, Laura Vidal, Pedro Gascón, Mariana Gómez-Ferreria, José Alfón, Guillermo Velasco, Carles Domènech and Jose M. Lizcano

Published: 15 May 2016

10.1158/1078-0432.CCR-15-1808

Abstract

Purpose: ABTL0812 is a novel first-in-class, small molecule which showed antiproliferative effect on tumor cells in phenotypic assays. Here we describe the mechanism of action of this antitumor drug, which is currently in clinical development.

Experimental Design: We investigated the effect of ABTL0812 on cancer cell death, proliferation, and modulation of intracellular signaling pathways, using human lung (A549) and pancreatic (MiaPaCa-2) cancer cells and tumor xenografts. To identify cellular targets, we performed in silico high-throughput screening comparing ABTL0812 chemical structure against ChEMBL15 database.

Results: ABTL0812 inhibited Akt/mTORC1 axis, resulting in impaired cancer cell proliferation and autophagy-mediated cell death. In silico screening led us to identify PPARs, PPARα and PPARγ as the cellular targets of ABTL0812. We showed that ABTL0812 activates both PPAR receptors, resulting in upregulation of Tribbles-3 pseudokinase (TRIB3) gene expression. Upregulated TRIB3 binds cellular Akt, preventing its activation by upstream kinases, resulting in Akt inhibition and suppression of the Akt/mTORC1 axis. Pharmacologic inhibition of PPARα/γ or TRIB3 silencing prevented ABTL0812-induced cell death. ABTL0812 treatment induced Akt inhibition in cancer cells, tumor xenografts, and peripheral blood mononuclear cells from patients enrolled in phase I/Ib first-in-human clinical trial.

Conclusions: ABTL0812 has a unique and novel mechanism of action, that defines a new and drugable cellular route that links PPARs to Akt/mTORC1 axis, where TRIB3 pseudokinase plays a central role. Activation of this route (PPARα/γ-TRIB3-Akt-mTORC1) leads to autophagy-mediated cancer cell death. Given the low toxicity and high tolerability of ABTL0812, our results support further development of ABTL0812 as a promising anticancer therapy. Clin Cancer Res; 22(10); 2508–19. ©2015 AACR.

ÚLTIMES NOTÍCIES

02.06.2023

Notes de Premsa

Ability Pharmaceuticals anuncia la presentació dels resultats de la fase 2a d’ABTL0812 com a teràpia de primera línia en pacients amb càncer de pulmó al congrés anual ASCO 2023 a Chicago + info
14.12.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma aconsegueix el 30% de la contractació estimada per al seu assaig clínic de fase 2b amb ABTL0812 + FOLFIRINOX com a tractament terapèutic de primera línia en càncer de pàncrees avançat + info
21.11.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma obté 1,5 milions d'euros de finançament no dilutiu de la propera generació de fons de la UE per aprofundir en l'estudi dels efectes immunomoduladors contra el càncer d'ABTL0812 + info
10.11.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma participarà al LSX Investival Showcase a Londres per reunir-se amb potencials inversors i firmes de capital risc + info
02.11.2022

Notes de Premsa

ABTL0812 mostra potencial contra els tumors cerebrals de glioblastoma + info
07.10.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma aconsegueix 2,2M € de finançament no dilutiu del Ministeri de Ciència i Innovació del Govern d'Espanya per accelerar el desenvolupament clínic i la ruta reguladora de ABTL0812 + info
07.09.2022

Notes de Premsa

Carles Domènech, president executiu i director general d'AbilityPharma, assistirà al congrés ESMO a París per reunir-se amb alguns dels líders d'opinió clau (KOL) més rellevants en el tractament del càncer de pàncrees + info
29.06.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma participarà al congrés mundial de l'ESMO en càncer gastrointestinal 2022 a Barcelona + info
13.06.2022

Notes de Premsa

AbilityPharma assistirà al Congrés de Càncers Ginecològics de l'ESMO 2022 a València + info
© 2012 Ability Pharma / All Rights Reserved / Legal Notice / Privacy Police
NEORG